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與注射肽類藥物不同，小分子藥物可以開發成片劑，并具有更好的藥物特性，因此，小分子激動劑藥物研發在近年來受到科學家的廣泛追捧。然而，針對B類GPCRs的小分子激動劑藥物臨床應用卻一直沒有突破。

7月31日，中國科學院上海藥物研究所徐華強/趙麗華研究團隊在Nature雜志以“快速通道”的方式發表了最新研究成果“Conserved class B GPCR activation by a biased intracellular agonist”，在B類GPCRs小分子激動劑激活作用機制方面取得突破性進展。

G-蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptor，GPCR）是細胞表面受體家族中最大的一類，調控著人體各種生命活動且與疾病密切相關，有超過30%的藥物作用于GPCR。而B類GPCRs是一類重要的多肽激素受體，包括15個激素受體，它們主要通過調節多肽類激素的信號傳導來調控多種生理功能。因此，B類GPCRs成為治療肥胖、糖尿病和骨質疏松、抑郁、心血管疾病、癌癥等多種疾病的重要藥物靶點。

團隊發現了B類GPCRs的新型小分子激動劑結合口袋，由于該結合口袋在B類GPCRs中具有較高的保守性，并且能夠激活多種受體，這為研發針對該口袋的小分子激動劑提供了新的可能性。因此，該藥物口袋的發現為治療糖尿病、肥胖、骨質疏松和其他涉及B類GPCRs的疾病藥物研發提供了新的方向和途徑，為開發更具選擇性和有效性的藥物打開了新的視野。這種藥物口袋的發現可以為未來的新藥研發提供重要的基礎和潛在機會。

據介紹，通過冷凍電鏡技術，研究團隊獲得了B類GPCRs中最重要的成員之一PTH1R與小分子激動劑PCO371的高分辨率結構，通過結構分析和功能實驗發現B類GPCRs存在類似PCO371結合的保守的小分子結合口袋，揭示了PCO371的新型結合模式，同時發現PCO37具有G蛋白信號通路偏向性激活作用，為B類GPCR的小分子藥物設計和開發提供了新的見解和新的途徑，通過針對這個保守的口袋進行藥物研發，有可能開發比當前治療方法更具選擇性且副作用更少的藥物。該研究發現的新型小分子激動劑結合口袋，揭示了B類GPCRs激活的獨特機制，為創新療法鋪平了道路，該工作展示了對B類GPCRs的開創性研究及其作為藥物靶點的巨大潛力。

具體地說，PCO371結合在PTH1R與Gs蛋白的胞內界面上，與以前報道的所有GPCR中配體的結合位點完全不同。這種新型的結合模式使得PCO371能夠激活受體與多肽PTH結合的PTH1R呈現出不同的構象，從而實現對G蛋白和阻遏蛋白arrestin兩種信號通路的偏向性調控。PCO371作為偏向激動劑，優先通過G蛋白觸發信號傳遞，而非通過阻遏蛋白arrestin。這種偏向性激動劑有助于減少阻遏蛋白arrestin信號通路引起的副作用，提高藥物的安全性和有效性。

該研究由上海藥物所徐華強研究員和趙麗華研究員領導的B類GPCRs研究小組成員通力合作完成。上海藥物所趙麗華研究員、博士研究生何倩以及高峰電鏡中心執行主任袁青寧為該論文的共同第一作者。上海藥物所徐華強研究員、趙麗華研究員為論文的共同通訊作者。

據悉，在過去十多年里，中國科學院上海藥物研究所徐華強/趙麗華研究團隊系統地開展B類GPCRs的結構解析和分子機制研究。本研究冷凍電鏡數據在上海藥物所高峰電鏡中心收集，該項研究工作得到了國家自然科學基金委員會、國家重點研發計劃、上海市科學技術委員會、中國科學院青年創新促進會、中科院戰略性先導科技專項(B類)和原創新藥研究重點實驗室等項目資助。